Podle řecké mytologie byl ostrov Kythira rodištěm bohyně Afrodity, proto se na ostrově nacházela svatyně k její uctívání. Historie ostrova začala v mínojské době (3000 př. n. l. – 1200 př. n. l.). Mínojci využívali Kythiru jako zastávku na svých cestách a z tohoto důvodu zde založili osadu starověké Skandie. Ve starověku byla Kythira převážně pod kontrolou Sparty, ale často ji obývali i Athéňané, protože se nacházela na strategicky důležitém místě ve Středozemním moři. S úpadkem Sparty a Athén ostrov ztratil svůj význam, ale podle archeologických nálezů z helénistického a římského období byl nadále obýván. Během byzantského období byla Kythira sídlem biskupa. V 7. století n. l. byzantský císař Konstantin daroval ostrov papeži, který jej následně předal konstantinopolskému patriarchátu. Kolem 10. a 11. století byla Kythira považována za důležitou mocnost a stala se součástí Monemvasie. Z té doby pochází mnoho byzantských kostelů a klášterů. Během benátské nadvlády byl ostrov přejmenován na Cerigo a rozdělen do tří provincií: Mylopotamos, Agios Dimitrios (nyní Paleochora) a Kapsali. Benátčané vnímali strategickou polohu ostrova a postavili na něm řadu opevnění. Jejich nadvláda trvala až do června 1797, kdy se Kythira dostala pod francouzskou okupaci, stejně jako zbytek Jónských ostrovů. O pouhý rok později však byli napadeni Rusy, podporovanými Turky, kteří Francouze z ostrova vyhnali. Tilsitskou smlouvou v roce 1807 se Kythira následně opět dostala pod francouzskou nadvládu až do roku 1809, kdy se dostala pod kontrolu Anglie. Dne 5. listopadu 1815 Pařížská smlouva ustavila Jónský stát (Eptanisa), čímž potvrdila anglickou okupaci. Dne 21. května 1864 byly Jónské ostrovy spojeny se zbytkem Řecka.
Okupace Italy (kapitulace v roce 1943) a Němci během 2. světové války způsobila emigraci, která po válce, v období řecké občanské války, ještě zesílila. Po dobách neklidných se Kythira postupně vzpamatovává a obnovuje svůj zemědělský charakter. V dnešní době tento ostrov s dlouhou historií žije svým tradičním způsobem a zaznamenává i nárůst zájmu turistů, ovšem nikoliv v masové podobě jako některé jiné ostrovy Řecka.
