Historie ostrova v podstatě kopíruje historii celé oblasti Jónských ostrovů. K prvnímu osídlování mělo docházet již v 6. století př. n. l. Ostrov ovládli Korinťnané, kteří údajně z Lefkády učinili doslova ,,ostrov,, a to prokopáním úžiny spojující Lefkádu s pevninou. Učinili tak ze strategických a obchodních důvodů. Na tomto místě dnes stojí pevnost Santa Maura, kterou ve 13. století nechal postavit vládce z rodu Orsini a to zejména jako obranný štít proti pirátům. V průběhu Peloponéské války se Lefkáda přidala ke Sparťanům. Do roku 197 př. n. l. spravovali ostrov Makedonci. V polovině 14. století ostrov a jeho obyvatele zotročili Francouzi, po nich přichází Benátčané. Za jejich éry ostrov prosperuje. Období úspěchu ale vystřídá, stejně jako na většině řeckých ostrovů, období Turků. Tato část pomyslné kroniky Lefkády je psaná černým písmem. Změna nastává až 200 let později, kdy se na Lefkadu vrátí Benátčané. Před koncem 18. století se Jónské ostrovy dostaly pod správu Ruska, poté opět pod Francouze a nakonec pod Britské království. Až v roce 1864 se sedm Jónských ostrovů (správní jednotka Eptanisos) vymaní z nadvlád cizích mocností a začlení se k Řecku. Obrovský podíl na tom měl básník a spisovatel a také politik Aristoteles Valaoritis, jehož ostrov Madouri (dnes již vlastněn pravnoučaty) vidíte z východu ostrova.
Během 2. světové války byl ostrov okupován italskými vojsky od roku 1941, po jejich kapitulaci v roce 1943 převzali kontrolu Němci. Na ostrově fungoval organizovaný řecký odboj proti okupantům. Velkou roli zde sehrála jeskyň Papanikolis na ostrově Meganissi, kde se ukrývala ponorka řeckého námořnictva jménem Papanikolis. Po válce se Lefkáda pomalu vzpamatovává, ale - stejně jako celé Řecko - prochází temným obdobím občanské války. Turistickou destinací se stává až v 80. letech a to velice pozvolna. Postavení turisty milované destinace se ji dostává na přelomu tisíciletí a od té doby je Lefkáda rušným cílem turistů nejen z Evropy.
