Bohatá historie ostrova Lesbos sahá až do období neolitu (3 000 př. n. l.) a je úzce provázaná s řeckou mytologií. Dle bájí byl prvním králem Makareos, syn boha slunce Helia. Samotný název Lesbos pochází od jména zetě boha Helia, hrdinného Lesba. V 7. a 6. století př. n. l. je ostrov považován za centrum lyrické poezie s odkazem na slavnou básnířku Sapfó či básníka Alkaiose. V roce 479 př. n.l., po porážce Peršanů, se Lesbos připojuje k Athénám. Od roku 79 př. n. l. byl ostrov na dlouhou dobu pod kontrolou Římanů. Následně, v období Byzantské říše, ostrov prospívá a je důležitým centrem obchodu. Od roku 1354 je ostrov pod správou janovské rodiny Gattilusio a to až do doby dobytí ostrova Turky (1462, sultán Mahmed II.). K řeckému království byl Lesbos připojen v roce 1912 po první balkánské válce.
V době 2. světové války na Lesbosu probíhá nacistická okupace (1941-1944). Centrem okupantů se stává město Mytilini, kde udržují Němci velitelství Gestapa. Během okupace dochází k hlubokému úpadku ostrova, jsou vedeny represe na místním obyvatelstvu a všechen odboj je krvavě potlačován (včetně poprav místních obyvatel). Po vstupu Spojenců dne 10. září 1944 německá vokjska definitivně kapitulují. Na památku obětí okupace byl v roce 1945 v oblasti Tsamakia odhalen památník.
Po válce je i Lesbos součástí dění řecké občanské války, která končí až v roce 1949 porážkou komunistických sil.
Od 70. let 20. století se Lesbos transformuje v turistickou destinaci lákající turisty svou historií, spojením s věhlasnou Saphó a produkcí tradičního ouza. Samozřejmě i na nádherné pláže a střediska zachovávající si tradiční formu.