Historie ostrova Karpathos sahá až do 3. tisíciletí př. n. l. Ostrov byl ovlivněn Mínojci, Mykénskými Řeky i Dóry. Díky strategické poloze mezi Krétou a Rhodem byl často cílem nájezdů a střídal vládce, včetně Římanů, Byzantinců, Benátčanů a Turků, než se v roce 1948 definitivně připojil k Řecku.
Ostrov je zmiňován v Homérově Iliádě jako Krapathos, za dob Římanů byl znám jako Quadropolis. Nadvláda Osmánské říše trvala dlouhých 400 let a toto období lze označit jako černé stránky kroniky ostrova. Po Osmanech přichází italská okupace (po tzv. italsko – turecké válce).
Během druhé světové války prošel Karpathos dramatickým vývojem, který zahrnoval italskou i německou okupaci a následné lidové povstání, díky němuž se ostrov osvobodil dříve než zbytek souostroví Dodekanés. Stalo se tak v říjnu 1944, kdy se obyvatelé vzbouřili a vyhnali okupanty. Oficiálně byl Karpathos připojen k Řecku 7. března 1948.